开拓方证研究思路 研发现代创新中药

方证研究既是中医药学的基础研究，也是中医药学临床应用研究，是中医药学术研究的要点和中医药科技的关键问题。

方证是中医特色，也是新药之母，方证研究的发展可产生出创新药物，这种新药既包括传统复方药，又可通过有效成分的鉴定纯化研发出现代创新中药。

中医方证研究一直是中医基础研究的关键问题，也是目前较为广泛的研究领域。随着科技的发展，可供中医方证研究的技术与方法不断增多，方证研究的新成果不断涌现，同时方证研究的发展也在不断产生创新药物。然而，在认识和发展的过程中，新的问题和困难也不断涌现，及时地交流这些新进展、新成果，深入探讨疑难问题，有利于广大中医药工作者及时把握研究工作前沿与动态，有利于开阔研究者的思路与视野，促进中医药学科建设和学术发展，推动中医药科技创新和产业发展。

近日，在由中华中医药学会、河南中医药大学主办，河南中医药大学、禹州市人民政府、郑州永和制药有限公司承办的第八次全国中医方证研究和新药创制学术研讨会上，与会专家探讨交流中医方证和新药创制的文献、理论、前沿技术、实验和临床研究的最新成果和经验，讨论中医方证中的关键和疑难问题，促进中医方证学术发展、现代创新中药研发。会议收录中英文论文62篇，内容涉及文献、理论、临床、实验、技术与产业等多个方面。会议设信号传导和技术、理论探讨、临床研究、实验研究、新药创制5个专题，来自清华大学、中国中医科学院、北京中医药大学、上海中医药大学、郑州大学、河南中医药大学、河南省肿瘤医院、河南省医药科学研究院等20多个高等院校、科研院所及医院的100余名专家学者共同研讨中医方证研究和新药创制相关问题。会议特邀韩国蔚山国立科技大学、韩国釜山国立大学、韩国国家癌症中心、韩国岭南大学、韩国成均馆大学等以徐判吉教授为代表的9位专家，介绍细胞信号传导研究成果和信号传导技术运用，开阔中医方证研究思路，探讨分子生物学在中医方证研究中的运用。

信号传导为方证研究提供多种启示

信号传导是细胞通信的基本概念，是指细胞外信息传递到细胞内的过程。人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质(包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等)以及靶细胞(包含特异受体等)等构成。

韩国蔚山国立科技大学生命科学学院终身教授、韩国国家癌症细胞与细胞通讯研究中心主任、韩国国家学者徐判吉长期研究磷脂酶C的纯化、结构和细胞信号传导的生理病理作用。徐判吉教授在“磷脂酶C介导的生命通讯研究现状”讲座中说，磷脂酶C对细胞功能起关键作用，他们研究发现磷脂酶Cβ1参与胰腺β细胞胰岛素分泌的调节机制、磷脂酶Cγ1在BDNF/TrkB信号激活和神经精神功能方面的关键作用，还发现磷脂酶Cγ1的表达水平与晚期结直肠癌患者的生存密切相关。韩国釜山国立大学教授等人做磷脂酶D在大肠癌、磷脂酶Cβ3在血管中的多功能作用、干细胞对缺血组织再生治疗作用的报告等。

河南中医药大学司富春教授长期从事中医药基础理论和中医药与分子生物学结合研究，在国内外率先开展中医药与磷脂酶细胞信号传导结合研究，提出磷脂酶多信号分子多重复合物独创性概念，并建立了分离技术，在磷脂酶细胞信号传导、癌症发生机制、抗癌药物研制和中医方证相关性研究方面取得了创新性成果，发现多种磷脂酶结合蛋白，已从中药中研制出多种磷脂酶C-γ1抑制剂，在临床上治疗肝癌、结肠癌等肿瘤病人，取得癌块缩小和痊愈的疗效，受到了患者的好评。他说，磷脂酶C细胞信号传导通路是中医方证信号传导研究的关键结合点，对此研究可以了解相关方证的信号传导机制，提高肿瘤、糖尿病等难治性和复杂性疾病的疗效。司富春教授说，徐判吉教授的研究成果为中医方证研究提供了一些启示，并在研究结合点、研究方法上提供了思路和成果基础。

上海中医药大学屈祎教授介绍了进行肿瘤Wnt/β-catenin信号通路抑制剂的发现及其靶标鉴定研究内容。

方证研究是中医药学术和科技关键

辨证论治是中医方证的理论升华，是中医学的特色和优势。中医方证思路有正向和逆向两种思路。临床辨证后，根据判断所得的证立法组方，这种从证到方基于证候的方证研究思路可视为正向思路，即从证候病机看方剂作用，再探讨证候发生机制，阐明方证关系内涵；而在总结大量临床经验后，发现某方可以体现其治疗的证，这种基于方剂的方证研究，即所谓的以方测证、以方诊证，可视为逆向思路。方和证之间是相应关系，方对应着证，证呼应着方，证的辨识越精确，组方对应也越精确，则疗效越好。在方证研究中，涉及证、方和二者关系，以及方证的临床应用研究等。与会专家认为，方证研究既是中医药学的基础研究，也是中医药学临床应用研究。因此，方证研究是中医药学术要点，也是中医药科技的关键问题。

北京中医药大学陈家旭教授论述了方证辨证的发展脉络和应用前景，指出方证辨证思维是一种临床诊疗思维方法，其起源于《伤寒杂病论》，并得到了后世医家的重视和深入发展。方证辨证有别于方证相关，强调抓主证的重要性，其集辨证与论治于一体，是中医辨证论治方法中最直接的方法。指出方证辨证法作为一种新的学术观点，在临床辨病中具有很高的实用价值。陈家旭教授还介绍了“基于证候病机的逍遥散-肝郁脾虚证方证相关的生物学基础研究”情况。其以逍遥散方证为范例，针对肝郁与脾虚的证候病机，围绕逍遥散的临床适应症，提出“逍遥散-肝郁脾虚证方证相关的生物学基础可能与‘情绪-食欲调节网络’的差异基因和DNA甲基化有关”的假说，开展从转录组学、表观遗传学及网络药理学角度揭示逍遥散-肝郁脾虚证方证相关的生物学基础，并为临床应用逍遥散提供了实验依据。

清华大学王钊教授长期从事分子细胞药理毒理学、衰老机制及药物干预研究，在中药药理与毒理、神经与肿瘤药理、骨代谢与药物干预等研究上取得较多成果。他做了“珠母贝基质蛋白PFMG1促进成骨和防治骨质疏松的研究”学术报告，指出PFMG1这种贝壳、珍珠中的可溶性基质蛋白不仅能够在体外促进碳酸钙晶体的聚集，而且可以促进成骨前细胞MC3T3-E1细胞系的成骨分化及胞外基质矿化，同时还可以预防骨质流失等。此研究从衰老机制入手，提供了中药抗衰老、补肾健骨预防骨质疏松等中医方证研究结合点。

方证研究平台探索食道癌方正规律

河南中医药大学司富春教授带领的河南省中医方证信号传导重点实验室、河南省中医方证信号传导国际联合实验室，近20年从食管癌不同证候和方药分布规律，不同证候食管癌组织基因表达谱检测、蛋白组学分析、血清蛋白分子鉴定及方剂作用，不同证候食管癌自身抗原及其表达分布规律，治疗食管癌中药筛选和方剂研发，食管癌证方、组方及拆方作用的信号转导机制，治疗食管癌方剂关键活性成分提取、组方及作用机制等方面进行系统研究，初步探讨了食管癌中医证候信号传导的分子病机和方药的调节作用。

司富春介绍说，人体内信息传递就如互联网，病理状况是细胞内外、细胞间信号传导失常所致。食管癌常见痰气交阻、瘀血内结、津亏热结、气虚阳微等证候，不同中医证候具有不同的信号传导病机，治疗方药具有相应的信号传导作用机制。提高证候信号传导病机和方药信号传导的精准度是提高中医疗效的关键。

他们建立了食管癌临床资料和方证文献数据库、生长信号分子多重复合物分离分析技术，以及食管癌细胞、分子、动物药物筛选模型，研究了食管癌不同证候所用启膈散、通幽汤、沙参麦冬汤、补气运脾汤对食管癌细胞增殖、细胞周期、凋亡、裸鼠移植瘤等作用的信号传导机制，研究其对原代培养食管癌细胞生长的抑制作用，以及食管癌各证候磷脂酶结合蛋白及证方的影响作用，鉴定了食管癌证方相关蛋白、差异表达基因，研究不同证候食管癌自身抗原及其表达分布规律、清热化痰方及拆方对食管癌细胞增殖及其相关自身抗原表达的调节作用等。如“从磷脂酶信号分子多重复合物研究食管癌血瘀证信号转导”研究中，从食管癌血瘀证和其他证候癌组织及证候相应方剂作用鉴定出53种方证相关蛋白质分子，其中 31种蛋白质是首次在食管癌组织和细胞中发现；对食管癌方证磷脂酶信号分子复合物进行分离和分析，发现食管癌各证候分子与信号蛋白的相互作用，食管癌证候相应方剂启膈散、通幽汤、沙参麦冬汤、补气运脾汤分别对相应证候食管癌细胞蛋白质的结合和磷酸化具有抑制作用。在方证信号传导研究中，对不同证候食管癌血清肽质谱分析，在瘀血内结组检测出36个差异表达蛋白峰，津亏热结组检测出41个差异表达蛋白峰，气虚阳微组检测出51个差异表达蛋白峰，痰气交阻组检测出40个差异表达蛋白峰，为进一步研究食管癌的癌变机理、中医证候分子病机和诊断治疗靶标及方药作用分子机理提供了基础。司富春说，下一步将在已经建立起来的中医方证研究平台上，运用分子、细胞、动物模型，在肿瘤中医方证信号传导和仲景方药新型抗癌药物研究方面进一步深入，探索中医方证理论的信号传导分子生物学基础，研制调节证候信号传导的高效分子方药。

方证研究研发现代创新中药

方证研究涉及文献整理、理论探讨、临床总结、实验分析和新药研发。随着现代多学科相互交叉、渗透、融合，新兴学科不断产生，新知识、数据库和新的分析工具和技术为证实和阐明中医药理论的科学内涵及关键问题的解决、研发创新方药提供了新的方法和可能。

研讨中，专家们一致认为，方证是中医特色，方证也是新药之母，方证研究的发展可产生出创新药物，这种新药既包括传统复方药，又可通过有效成分的鉴定纯化研发出现代创新中药。因此，加强方证研究，既可促进中医药学术的进步，又可推动中医药产业的发展。但在中医方证和新药创制研究中也出现了一些新的疑难问题，如病证、方证的选择，研究切入点，研究思路手段和研究人才培养等。郑州永和制药有限公司与河南中医药大学长期合作，引进国际先进生物医药技术，积极参与中医方证研究，开展中医方证科研项目；积极参与打造中医方证研究技术平台，支持中医方证研究会议；与中医方证研究专家合作，致力于系列创新性方证药物研发，实现产学研联动，推动中医方证研究及新药创制向纵深领域发展。

司富春教授说，会议上专家们报告了各自在信号传导和技术、方证理论探讨、文献研究、实验研究、临床研究、新药创制方面的前沿研究进展、研究思路和方法经验，交流了中医方证研究和新药创制的成果，并对一些疑难问题进行了热烈讨论，提高了对中医药理论的科学内涵及关键问题的认识，开阔了视野，启迪了智慧，增强了创新意识、提高了创新能力和学术交流能力，为全国高等医药院校、科研院所及相关企业提供了一个高起点、大范围、多领域的学术交流平台，达到了以中医方证学术交流促进中医学术发展的目的。