漫性间质性肺疾病的中西医结合队列研究

间质性肺疾病(ILD)，亦称作弥漫性实质性肺疾病(DPLD)，是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡、毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。间质性肺疾病的异质性、复杂性为临床诊断及治疗决策制定带来困扰，成为呼吸专科的主要疑难病症，是呼吸科医生面临的严峻挑战。

首都医科大学附属北京中医医院呼吸科以弥漫性肺间质疾病为优势病种，致力于中西医诊疗研究，对830例弥漫性肺间质疾病病证进行了中医药临床证治研究总结。

弥漫性间质性肺疾病的难治性

弥漫性间质性肺疾病是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以肺间质的慢性炎性改变和进行性的纤维化为病变特点。以慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征，最终可导致呼吸衰竭死亡。有200多种不同疾患，大多数病因不明，发病机制不清，发病隐袭，呈慢性过程，偶见急性发病。在不明原因的间质性肺疾病中，特发性间质性肺炎是其主要类型。

弥漫性间质性肺疾病临床存在治疗难点，存在异质性、复杂性（不同肺间质病的临床症状、证候及病情进展、预后各异）、反复性（大部分肺间质疾病反复加重、持续或急剧进展）、难治性（无有效药物难以阻断病情）。其临床主要表现存在难治性咳嗽、难治性呼吸困难，生活质量差。特发性肺纤维化(IPF)是特发性间质性肺炎(IIP)中最重要的亚型，其病因和发病机制不清，目前无有效治疗方法，预后差。2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会和拉丁美洲胸科学会发表了“IPF诊治循证指南”(简称国际共识)，再次强调IPF的明确诊断依赖于临床－影像－病理结合的诊断(CRP诊断)，即多学科讨论的重要性。

中西医结合队列研究方法

临床根据弥漫性间质性肺疾病的起病、病程、症状，结合西医影像、病理检查，共分为4个队列研究。根据不同疾病行为学特点，将弥漫性间质性肺疾病分为四个队列，分别研究其中医症状学、证候学及其动态演变特征，通过对队列的长期随访研究，开展典型病案分析，探讨中医药对于不同疾病行为学特点的肺间质病的干预效果，总结中西医肺间质病的证治思维与治疗方案。

肺间质疾病队列1

急性、亚急性起病，病程较短，临床多以进行性喘促气短、伴咳嗽为主。影像学以“炎”症反应为主（病理为肺泡填充，影像学以磨玻璃、实变为主体，伴或不伴网格样病变），如隐源性机化性肺炎（OP）、嗜酸细胞性肺炎（EP）、外源性过敏性肺泡炎（HP）类病变。可祛除病因（外因、内因），病情可逆者。

四诊特点：本组队列病程短，进展较快，以喘促气急、咳嗽、痰少为主要表现，多伴汗出，胸部闷胀，伴或不伴皮肤、肌肉、四肢、关节等五体表现，舌红或暗红，脉多见滑数、濡滑数。

证候特点：阳证、实证、热证多见。肺间质病以实证为主者，多表现为肺痹。当代中医呼吸学界，如武维屏、晁恩祥、周平安等提出“治从肺痹”。肺痹即肺气痹阻，即《素问痹论》曰：“肺痹者，烦满喘而呕。淫气喘息，痹聚在肺”。本组病例，有皮肤经络外证者，如技工手等变化，与喘促、咳嗽密切相关，风寒湿热等阻滞于皮肤肌肉经络，并见喘促，咳嗽等肺气闭阻，失于宣降之象。符合《素问·痹论》：“皮痹不已，复感外邪，内舍于肺”。

治则治法：表里同治，宣肺开痹，祛邪通络。多采用桑杏苡甘汤、麻黄连翘赤小豆汤合防己地黄汤、四物汤等。无外证者，多见上焦、中焦气机阻滞、湿浊内停多见，可见胸闷、喘促、头汗出、口渴多见，少阳阳明合病为主，治则治法以疏达气机，清热化饮为主，如采用大柴胡汤合或桂枝茯苓丸、周平安教授肺痹方等。

病案：王某，女，58岁，2017年8月10日初诊。主诉：间断咳嗽、咳痰伴关节肿痛2月余。2月前无明显诱因出现咳嗽咳痰，伴右侧第二、三指间关节肿痛，无晨僵。当地人民医院行肺CT检查诊断为“间质性肺炎”，症状无明显变化。为求诊治收入我院，入院症见：形体壮实，面色红黄，间断咳嗽咳痰，痰色微黄量少，不易咳出，双手关节晨僵，持续约30分钟后缓解，口干、眼干，纳眠可，二便调。查体：双下肺可闻及爆裂音，心率81次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。可见技工手及戈特龙征（Gottron征）。辅助检查：肌炎抗体谱：抗JO-1抗体（+）；肺CT：双下肺、沿支气管血管束分布为主，实变影、磨玻璃影。诊断为：弥漫性间质性肺疾病、抗合成酶综合征。建议加用激素治疗，但是患者及家属要求中药治疗。舌淡暗，边有瘀斑，苔白略厚，脉弦。以肺痹、肺痿论治，宣畅肺络，处方为：桑叶20g，杏仁6g，薏苡仁30g，炙甘草5g，熟地黄30g，当归10g，白芍15g，川芎6g，阿胶珠15g，桔梗6g，蜈蚣3条，全蝎6g，细辛2g。

2017年10月9日三诊，咳嗽减轻，痰量少。双膝关节肿痛，肩关节酸痛。技工手（+）减轻。舌脉：舌淡暗苔白，脉弦滑。方药：上方加姜黄、羌活、防己、海桐皮、独活。患者湿阻经络较前加重，湿邪痹阻上肢经络，故见肩关节酸痛，加姜黄、羌活祛湿通络止痛。湿邪痹阻下肢关节，故见双膝关节肿痛，加防己、海桐皮、独活祛风除湿止痛。2017年12月4日四诊，患者服药后咳嗽基本痊愈，无气促。肩关节、肱二头肌及双手肿痛，不能抬肩，蹲起动作费力，无雷诺现象，膝关节肿痛酸沉，无汗出。技工手明显好转，戈特龙征较前好转。后继续巩固治疗，2018年7月2日六诊，药后咳痰喘消失，关节肿痛减轻。戈特龙征（-）、技工手（-）。复查6分钟步行试验、肺功能变化都较前改善。目前继续治疗随访。

肺间质疾病队列2

隐匿或慢性起病，病程长，病情迁延，本组病例多持续进展，以活动后喘促进行性加重，多伴咳嗽或伴咯痰。影像学以“纤维化样改变为主体”（弥漫性网格、蜂窝、牵拉支气管扩张为主，伴或不伴磨玻璃影），基本处于肺纤维化形成期或晚期。临证以特发性肺纤维化、非特异性间质纤维化肺炎等类病变多见，病情基本不可逆。

四诊特点：本组队列病程隐匿，病程迁延，患者多伴汗出，表现为呼吸困难持续进展，静息或坐或卧正常，渐至呼吸浅短难续，动则诱发咳嗽、喘促加重，精神极为倦怠，多伴汗出、乏力，畏寒怕冷，或伴消瘦，食欲差，多伴口干不欲饮，夜尿多等。舌多暗红、淡红，脉虚数无力。

证候特点：阴证、寒证，虚证、虚实夹杂多见。近年来中医学界多将本病发展到纤维化阶段，病情持续进展，称之为肺萎。肺将大气之中的清气转化为精微之气，亦为人体之化源。肺叶萎弱不用的持续进展，即为肺之化源欲绝的过程，其喘促、咳嗽多为难治性咳嗽、呼吸困难为主。本组队列大多为肺气虚与肾不纳气之虚喘，初为肺气、宗气亏虚，继而浅短加重，吸气尤难，此时多以肾脏亏虚为主。肺之化源欲绝的过程，需要从中医整体观念入手，多为肺气宗气亏虚，但逐渐会导致浅短加重，吸气尤难，此时多为宗气与肾气亏虚，需要补肾纳气。宗气来源于清气与谷气，通过中医整体观念，调补其他脏器，达到补益肺脏的目的。但出现吸气困难后需加用补肾纳气方药。肺气阴与肾阴、阳两虚，肾精伤与气脱并存。

治则治法：以补肾纳气为主，方药有金匮肾气丸、参赭镇气汤、薯蓣纳气汤、定喘神奇丹等。

病案：李某，女，61岁，2014年5月16日初诊。主诉：咳嗽，活动后气短进行性加重1年余。2013年底患者无明显诱因出现咳嗽，无痰，伴有活动后气短，步行300m或爬斜坡即可出现，2014年3月患者就诊于北京协和医院，查抗核抗体系列等免疫学相关检查均为（-），考虑为特发性肺间质纤维化，未予治疗，2014年4月于香港玛丽医院行肺活检示非特异性间质性肺炎。现症见：咳嗽频繁，无痰，活动后气短，偶有咽中阻塞感，伴口干，双手近端指间关节僵硬。查体：双肺叩诊呈清音，双下肺可闻及爆裂音，右下肺尤甚。诊断：iNSIP（特发性非特异性间质性肺炎）。舌暗红，苔白腻，脉沉细滑。辨证肺肾两虚，瘀阻肺络。治法方药：益气养阴，补肾通络。生黄芪20g，生晒参20g，麦冬20g，金银花20g，瓜蒌皮15g，红景天10g，穿山龙15g，仙鹤草20g，当归10g，炙杷叶10g，炙百部15g，淫羊藿15g，巴戟天10g，炙甘草5g。

2015年11月26日复诊，偶有干咳少痰，活动后胸闷气短，困倦乏力，步行距离增加，伴口干眼干，已无关节肿痛，无肌肉酸痛无力。舌脉：舌暗红，苔白欠津，脉沉细。辨证：肺肾两虚，方药：补肺益肾。生黄芪20g，熟地黄15g，当归10g，淫羊藿10g，巴戟天10g，生杜仲15g，续断15g，枸杞子10g，山茱萸15g，穿山龙15g，红花6g，炙甘草6g。

肺间质病队列3

临床表现为慢性进展，反复喘促、咳嗽，呈进行性加重。以结缔组织病相关性间质性肺病和混合型非特异性间质性肺炎多见。影像学改变多以“炎症与纤维化”并见网格、少量蜂窝、牵拉支扩与实变、磨玻璃等征象。多为应用糖皮质激素无效、不敏感或在撤减过程中出现反复。

四诊特点：本组病人多为乏力倦怠，咳嗽喘促反复进展，痰少而黏、难咯，胸满脘胀，头汗出或胸以上汗出，畏风怕冷，或见手足厥冷，潮热、烦热阵作，多见口渴不欲饮，或口渴喜热饮，多见皮疹、关节肿痛、肌肉酸痛无力等反复加重，舌质淡红或暗红，舌苔多腻，脉沉弦细兼滑濡数等。

证候特点：寒热错杂、虚实夹杂。多为上热下寒、外寒内热、上盛下虚等。

治则治法：补益阴阳气血，祛除内外合邪。方药用柴胡桂枝干姜汤、乌梅丸、当归四逆汤、当归芍药散、引火汤等加减。

病案：翟某，男，85岁，主诉：间断咳嗽咳痰伴气短13年，加重2月。患者13年前诊断为间质性肺病，短期激素及中药治疗后好转。近两月无诱因，出现咳喘加重。现症见形体肥胖，面色白，极度乏力，精神差，稍动则喘促，静息稍气促，畏风寒、畏热，有汗，遇风冷、刺激性气味诱发后即痉咳频繁阵作，咳甚昼夜不止甚至夜不成寐，痰呈白色泡沫黏状，咽痒口干不欲饮，腰膝酸软，纳差，腹泻，夜尿多，夜尿5～6次，尿稍黄，大便稍溏。咳嗽喘促难于缓解。查体：双下肺可闻及爆裂音。曾在中国医科大学附属医院住院1月。舌淡白，脉右尺沉弱、寸关弦滑，左稍弦滑。中医证候：肺肾两虚，痰饮阻肺。治则治法：补肾纳气，益气养阴，熟地黄30g，补骨脂20g，锁阳30g，生杜仲20g，怀牛膝30g，五味子15g，小茴香30g，干姜10g，高良姜5g，吴茱萸5g，当归20g，阿胶珠20g，佛手10g，黑附片6g，炙冬花15g，首乌藤20g，麦冬20g，党参30g，薤白10g。

一剂药后咳嗽大减，咳嗽次数及痰量明显减少，夜间可睡眠，喘促减轻，夜尿次数减少，大便成形。2018年7月9日：咳嗽、气短减轻，痰少，夜尿仍频，舌淡苔白，脉弦缓双尺减。上方加浙贝10g，泽兰10g，皂刺10g，麦冬30g。2018年9月10日：患者大便稀溏好转，咳喘基本同前。晨起咳喘较重，吸气吸不到底。鼻痒咽痒，鼻干，怕冷，夜尿多，排尿无力。舌淡而润脉沉细。上方去羌活、独活、皂刺，加补骨脂20g，炙麻黄3g，炙冬花15g。2018年10月22日：咳喘基本平稳，咳嗽次数减少。干性咳，痰少白、黏稠、泡沫状，遇冷风流清涕，汗出可，夜尿多，4～5次/夜，舌淡苔白，脉缓滑。上方去炙麻黄、泽兰，加生麻黄3g，荆芥10g。

肺间质疾病队列4

本组肺间质病临床表现急性加重，多由上呼吸道或肺部感染所致，临床发热、咳痰喘加重，影像学无本病加重或以感染征象为主者。所有的肺间质病都有可能见到本病的急性加重，即在原有病变的基础上出现磨玻璃、实变影增加，临床出现断崖式的急剧恶化，表现为喘促欲脱，化源疾绝。多表现为正气急虚，邪气骤重，治疗极为困难。

病案：贾某，男性，63岁。2015年11月9日就诊。主诉：活动后咳嗽气促4月，加重1月。活动后喘憋，伴咳嗽4个月，进行性加重，生活基本不能自理，洗脸、卫生间均喘促，口唇紫绀，呼吸浅短，吸气尤难，咳嗽频繁，畏寒怕冷，无汗，痰为白色涎沫，量多。查体：杵状指，紫绀，双肺弥漫爆裂音。血气分析：I型呼吸衰竭。舌淡苔白，脉寸关沉细无力。辨证：肺肾亏虚，痰饮迫肺，处方：补肾纳气，温阳兼以化饮。党参15g，五味子6g，干姜30g，山萸肉30g，茯苓15g，半夏15g，细辛6g，炙甘草10g。2016年7月18日复诊，服药后生活可自理。咳喘减，痰减，仍吸气困难，舌淡苔白，脉双寸关濡缓。仍有间断的遇凉诱发加重。但可步行达1000米，又有胸前畏凉，畏凉食，吸气困难，舌淡胖苔白，脉濡迟紧无力。此后辨证加减治疗，以温阳益气散寒为法，此后，患者反复加重次数呈减少态势。逐渐可步行2000米。维持到2018年，因急性加重而死亡。