进行性系统性硬化症病理生理变化

关于PSS的发病机制有四种假说：微血管假说、免疫假说、胶原假说，后病毒病因假说。这几种学说可能结合在一起，通过免疫细胞、血小板、内皮细胞及成纤维细胞产生的细胞因子、生长因子及其他介质组成的网络系统共同发挥作用。

1、微循环假说

本假说认为PSS 继发于微血管病变，原发性内皮损伤导致血管痉挛，损伤部位血小板黏附、聚集、活化，发生血管内凝血，内膜细胞增殖，富含黏多糖的物质沉积，导致血管狭窄，局部组织缺血，毛细血管渗透性改变，并通过对邻近间质成纤维细胞的免疫介导，增加胶原沉积，导致组织纤维化。多种血管加压物质被认为是血管不稳定性的介质，包括5-羟色胺(5-HT)、儿茶酚胺、肾素、血栓素A2(TXA2)、前列腺素等。近来认识到局部血管活性物质如内皮源性舒张因子(EDRF)和内皮素在PSS 发病机制中的作用。已证明PSS 患者的血清内皮素浓度较对照组大约高3 倍，受到寒冷刺激后会迅速升高，同时观察到内皮素能促使成纤维细胞有丝分裂，刺激胶原合成。转移生长因子β(TGF-β)也可能参与了PSS 的组织纤维化。

2、免疫假说

大量研究表明，免疫反应可能是PSS血管损伤和组织纤维化的起因。临床上PSS可出现自身免疫性疾病的表现，如多发性肌炎、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征和原发性胆汁性肝硬化。若将人类口腔癌细胞株IIep-2作为底物，95%～98%的PSS患者可发现ANA阳性。70%～80%的局限型PSS患者有抗着丝点抗体阳性，30%的弥漫型PSS患者和2%伴其他胶原血管病的PSS 患者抗Scl-70 抗体阳性。其他抗体包括抗SS-A(Ro)抗体、淋巴细胞毒抗体和Ⅳ型胶原基膜抗体等。用敏感的细胞分析方法可在55%～72%的PSS 患者中检测到循环免疫复合物(CIC)。CIC 的出现与内脏受损有关，尤其是与肺受损有关。50%的PSS患者在硬皮症状出现以前的水肿期可观察到皮肤外周血管的炎症细胞浸润，提示细胞免疫在PSS 发病机制中可能发挥作用。这些浸润细胞主要由活化的CD4+ 细胞所构成，肥大细胞也较多见。推测肥大细胞是内皮损伤和纤维化形成中的重要中介，它主要通过释放组胺刺激成纤维细胞增殖和基质合成。据报道，PSS患者具有各种不同类型的细胞免疫异常。目前仍未确定这些免疫异常是原发性抑或继发性，以及是否具有特异性。这些免疫异常包括淋巴细胞对植物血凝素和刀豆蛋白的增殖反应受损，CD8+ 细胞百分率下降，自然杀伤细胞减少，血循环中活化的单核细胞增加。PSS患者未受刺激的外周血单核细胞能产生一种细胞因子，这种细胞因子可促进成纤维细胞生长和胶原合成。PSS 患者血清中所含白介素-2(IL-2)的水平较对照组明显增高，其淋巴细胞表达高亲和力的IL-2 受体水平更高。

对移植物抗宿主反应的研究，给免疫调控参与PSS发病机制提供了强有力的证据。接受骨髓移植的患者生存1～2 年后发生的全身性疾病在临床病理和血清学方面的异常都与PSS非常相似。这些患者可发生类似PSS的皮肤改变，并可伴有雷诺现象、干燥面容、多关节痛，以及CIC、ANA 和淋巴细胞毒抗体阳性。另外，PSS血管损伤的病理特征与同种移植肾排斥反应非常相似。

3、胶原合成假说

许多研究证实，将PSS 患者的单层成纤维细胞进行培养，能够产生多于对照组2～4 倍的胶原蛋白和基质多肽，并且能够连续传代。这些增加的胶原蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原、蛋白多糖、透明质酸和纤维连接素(fibronectin)，这些物质的mRNA 表达可能通过旁分泌和自分泌途径产生的细胞因子来调节。TGF-β、血小板源性生长因子(PDGF)、IL-1 和肿瘤坏死因子α(TNFα)均能刺激成纤维细胞生长，调节纤维母细胞的胶原产物。正常的成纤维细胞暴露于PSS 患者的血清后，与正常对照组相比，能产生更多的胶原蛋白。这些发现支持PSS 患者的炎症细胞和血小板产生的细胞因子，能诱导成纤维细胞生长和胶原蛋白合成的假说。同时提示PSS 患者成纤维细胞的结缔组织合成能力增强不是原发的，可能是上述细胞因子和其他炎症介质相互作用的结果。

4、后病毒病因假说

最近有证据表明，抗同分异构酶抗体能识别与后病毒蛋白同源的某种氨基酸序列。因此提出后病毒病因假说。这一发现可解释在PSS患者家族成员中观察到自身免疫性疾病的高发现象。自身抗原和后病毒蛋白之间的交叉反应为细胞免疫提供了基础，这种细胞免疫直接或间接导致内皮细胞损伤、血管痉挛、凝集反应和组织纤维化。

5、肾损害发病机制

PSS致肾血管损伤的发病机制目前尚不清楚。通过分析目前关于动脉粥样硬化和器官移植中由于严重的内膜增殖而产生的阻塞性血管病的发病机制，本病肾脏硬化症的发病可能涉及到某些免疫紊乱，引起内皮细胞损伤和促有丝分裂原释放，从而导致合成黏多糖和胶原纤维的细胞移行和增殖。肾脏病理学研究提示，这些病变包括增殖阶段和稳定的纤维化阶段。肾血管损伤可以重新修复，这可解释有些PSS 患者肾功能衰竭数月以后可停透析治疗，其肾功能可得到自发改善的原因。

目前已清楚，PSS 患者的弓形和小叶间动脉损害并不仅仅由于动脉血压升高所致。在许多研究中，死于肾功能衰竭的PSS 患者肾脏发生了组织病理学改变，但并未发现血压升高。大量证据表明，肾循环异常伴肾素-血管紧张素系统的活化在肾脏硬化的发病机制中发挥着重要作用：

(1)PSS 高血压患者的肾活检或肾切除标本中经常发现肾血管损伤。

(2)伴良性或恶性高血压的PSS 患者常有肾皮质血流异常和肾动脉造影的异常。

(3)许多PSS 患者在恶性高血压发生之前常先有血压增高。已证实这些患者肾素-血管紧张素系统被激活，且几乎所有PSS 肾脏危象患者均可出现这种激活。

(4)有些伴顽固性高血压和肾素活性增高的PSS 患者，双侧肾切除可使其血压恢复正常，少数患者其他症状也得到改善。

(5)抑制肾素释放和血管紧张素产生的药物能改善PSS 患者的高血压症状，并使少尿症的发生减少。

PSS伴恶性高血压和肾功能衰竭的一个不常见特征是其发病突然且迅速进展为少尿症。病理学上表现为双侧肾皮质斑片状坏死。可以假设，肾皮质血管阻塞性内膜损伤与功能性血管收缩相结合(部分是肾素-血管紧张素系统活化的结果)，导致这种结果。部分堵塞的肾弓形和小叶间动脉因功能性血管痉挛导致完全堵塞，产生缺血性皮质坏死区。这些发现与临床中所观察到的恶性高血压及肾功能衰竭最常见于秋冬季(雷诺现象最常见季节)，以及常见于充血性心力衰竭、心包积液、外伤、贫血、脱水等能引起肾素-血管紧张素系统活化和肾血管收缩的疾病之后一致。PSS蛋白尿的发生机制还不清楚，急性期患者可发生严重的肾小球结构改变，导致肾小球毛细血管通透性增加而滤过蛋白质，但尚不清楚血流动力学改变发展到什么程度才能导致蛋白质漏出，实验研究表明血管紧张素Ⅱ能诱发蛋白尿。Reilly等用气相色谱-质谱仪技术检测了10位PSS患者尿中TXA2和前列环素(PGI)的代谢产物，与健康对照组相比，这些患者血栓烷的主要尿代谢产物血栓烷B2的分泌显著增多。用足以使指、趾血管收缩的寒冷刺激时，它的分泌进一步增加。患者尿中6-酮-前列腺素F2α 亦增加，采用寒冷刺激后进一步增加。这些资料支持以下假说，即PSS 患者体内血小板激活(可能位于受损的内皮表面)，寒冷刺激产生的血管收缩物质进一步促进PSS患者体内血小板活化。有报道显示PSS 患者血浆内皮素水平增加，受到寒冷刺激后进一步增加。内皮素对PSS 患者血管收缩和纤维化等具体作用机制仍在进一步研究。Furchgott的研究指出，在各种刺激下，内皮细胞释放出一种扩血管物质，使血管平滑肌舒张。已确定这种物质的化学成分是一氧化氮(即EDRF)，它可通过对抗周围血管收缩因子的作用维持血管张力。当血管内皮细胞受到损伤或内膜增厚时，就像在动脉粥样硬化中所观察到的那样，由刺激反应诱导EDRF 释放所产生的血管扩张作用减弱。另外，EDRF 活性的缺乏可能导致PSS 患者已有内皮细胞损伤和增殖性内膜损害的血管发生异常收缩反应。