小儿癫痫之染色体病（一）

【Down综合征】

又称21三体征(DS，trisomy21)，其临床特征已众所周知，本文只涉及癫痫发作的特点。约5％～10％的病人有发作，以1岁以内及40～50岁的发生率最高，年长病人的癫痫发生率可达75％。Down综合征易于发生癫痫的因素有：脑皮质发育不良，GABA能中间神经元减少，树突棘有形态异常，密度减少，神经元膜异常。对于本病胎儿的后根神经元运动电位的研究发现，其阈值降低，有№+通道功能的改变和神经传递异常。

在21号染色体长臂(21q22．3)有本病与癫痫发作有关的候选基因，即离子化卡因酸型谷氨酸受体基因(GRIK1)和超氧化物岐化酶基因(SODl)，以及其他候选基因。SODl的过剩引起超氧化阴离子产生过多，导致膜的氧化损伤。

21号染色体长臂的部分三体性(paItial trisomy 21)也可引起Down综合征。在21q远端有一个区域，称为Down综合征的关键区，包括与21@2．2相邻的诸基因在内。据认为，此关键区至少有50～100个基因。这个关键区的三体性，就可引起Down综合征的临床表型和智力低下，癫痫发作。上述的几个候选基因与关键区重叠，是相邻基因综合征的表现。

【脆性x综合征】

脆性x综合征(fragile X syndrome)是x连锁遗传病，但有其特殊的遗传规律，主要是由于基因DNA序列的不稳定性，导致核苷酸重复序列的异常扩展。本病主要见于男性，女性患病较轻。临床表现为智力低下，颅面畸形(长脸，大耳)，语言发育障碍，学习障碍，行为异常(孤独症样，刻板，多动，抽搐，暴怒)等。大睾丸见于青春期以后的男性病例。在男性遗传性智力低下中，本病的发生率仅次于21三体综合征。癫痫发作较常见，约25％有全身强直阵挛性发作、肌阵挛发作或局部性发作，轻重不等，常可用抗癫痫药物控制。d，JL脆性x综合征的EEG特点是一侧或双侧中央-颞区有中一高幅棘波，有时为多灶性，或交替出现的棘波灶，主要见于睡眠，与良性AxJL癫痫伴中央颞区棘波的EEG很相似。

脆性x基因在X染色体长臂2区7带3分处(Xq27．3)，此区称为脆性位点，基因名为FMR-1(fragile X mental retardation-1)。在FMR-1基因区域内，有一个不稳定的DNA序列，即CGG三个核苷酸密码呈重复序列。C和G分别代表胞嘧啶核苷和鸟嘌呤核苷。正常时也有不稳定的三个核苷酸的重复序列，即CGG、CGG、CGG……重复出现。正常人基因的CGG重复为5～50次；无症状携带者的扩展数目为50～200次(前突变)；脆性x综合征病人的重复扩展数目在200次以上，甚至达1000次(完全性突变)。凡有完全性突变的男性，都有智力低下，但重复数目与癫痫发作之间尚未发现有相关。

当CGG重复数目扩展过多时(超过230次)，FMR-1基因就发生过度甲基化修饰，变为不活动基因，其所转录的FMR-1蛋白就无从产生，而这个蛋白的缺乏就引起脆性x综合征。至于为什么有过度甲基化的产生，则是由于在FMR-1基因中还有一个富含C和G两个核苷酸的区域，称为CpG岛，其功能是启动基因的转录。当CGG重复数目增加时，CpG岛的序列失活，FMR-l基因的转录被关闭，得不到表达。FMR-1基因被甲基化的程度与临床表型的严重程度有明显相关。