儿童肝移植的常见适应症——肝豆状核变性

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其发病率约为1／（50万-l00万），本病大多在10～25岁间出现症状，男性发病稍多于女性，常见同胞中共同患病者，以不同程度的肝细胞损害、大脑基底节软化变性和角膜边缘有铜盐沉着环（Kayser-Fleischer环，K-F环）为其临床特征。发病机理尚未阐明，已知其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成铜蓝蛋白和自胆汁中排出铜量减少。

铜是人体所必需的微量元素之一，许多重要的酶都有铜离子参与合成。但当机体内铜含量过多时，高浓度的铜会使细胞受损和坏死、导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能是由于：与蛋白质、核酸过多结合；或者使各种膜的脂质氧化；或者是产生了过多的氧自由基。人体内铜的稳定是由肠道吸收和胆汁排出两者之间的动态平衡维持的。正常人每天从饮食摄入铜量约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血，然后经门静脉进人肝脏供肝细胞合成铜蓝蛋白之用，每日约有0.5～1mg铜被合成铜蓝蛋白。铜蓝蛋白是一种氧化酶，可使二价铁离子氧化为三价铁离子而促进转铁蛋白合成，井可催化肾上腺素、5－羟色胺和多巴胺等生物胺的氧化反应。在正常人血浆中，90％～95％的铜结合在铜蓝蛋白之中，仅少量与白蛋白或氨基酸疏松结合，后者是铜在血液和各组织间转运的主要形式。在人体各脏器中也多以铜蓝蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。

肝脏是进行铜代谢的主要器官。人体内总铜量（约100mg）的8％贮存于肝内，其浓度居各脏器之首，其次为脑、心、肾等组织。肝细胞依靠其溶酶体合成铜蓝蛋白并分泌入胆汁，每日排出铜12－17mg，尿中排出量仅噢0.07mg左右。当这种机制发生缺陷时，铜自胆汁中排出量锐减，但由于患者肠道吸收铜功能正常，因此大量的铜贮积在肝细胞中最终导致肝功能异常和肝硬化。同时血液中疏松结合部分的铜量增多，致使由尿中排出铜增加和在脑、肾、肌肉和眼等组织中大量沉积，临床出现各系统被累及的相应症状。

组织学表现中，肝脏可出现肝细胞变性、坏死及萎缩，淋巴细胞浸润，结缔组织增生等坏死性肝硬化改变。脑组织以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。壳核和苍白球的体积缩小、软化及空腔形成。病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。角膜可见在其后弹力层的内皮上有棕黄或绿褐色素颗粒沉积形成的K-F环。

患者肝脏内铜的贮积在婴儿期即已开始，但很少在6岁以前出现临床症状，且其发病年龄和临床症状变异较大。整个病程大致可以分为3个阶段。首先是从出生后开始的无症状期，在此期间，患儿除有轻度尿铜增高（正常值0.24～0.48mmol/24h）外一切正常，甚少被发现。至6～8岁以后，随着肝细胞中铜沉积量的增加，逐渐出现肝脏受损症状，并常为首发症状，初时因症状轻微，易被忽视，或可反复出现疲乏，食欲不振、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等，亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰竭者。约有15％的患者在出现肝病症状前可发生溶血性贫血，是由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生，这种溶血过程常常是一过性的。患者在本阶段内尿铜含量明显增高，血清铜蓝蛋白含量低下（正常值200～400mg/L）。继而，铜在脑、眼、肾和骨骼等肝外组织中的沉积日趋严重，尿铜更加升高，血清铜蓝蛋白明显低下。患儿在12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状：神经系统主要常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力增高、运动缓慢、面具样脸、语言低沉含糊、流涎，咀嚼和