原发性硬化性胆管炎的治疗药物

PSC 的临床处理对临床医师而言存在诸多挑战。研究得最多的药物是熊去氧胆酸(UDCA) ,虽然其可能对淤胆性肝病有广泛疗效,但尚未证明其能逆转PSC的病程。

药物治疗

1. 熊去氧胆酸:UDCA 是一种亲水二羟胆汁酸,早在1990 年就被用于PSC 的治疗。除了替代疏水性胆汁酸外,UDCA 还能特异性调节凋亡阈值,即通过激活表皮生长因子受体与丝裂原激活蛋白激酶来介导肝细胞生存信号的转导 此外,UDCA 还能保护线粒体膜免受干扰,从而抑制凋亡。近期研究表明, UDCA 对防止合并IBD 患者的结肠新生物生成有重要作用。去氧胆酸在溃疡性结肠炎合并结直肠癌P不典型增生患者的血清与粪便中含量较高,它会刺激动物的结直肠上皮增生,也可能促使人结直肠的肿瘤发生。而UDCA 能调节线粒体膜转运电位与活化氧自由基的产生,抑制去氧胆酸介导的凋亡。正常生理情况下,UDCA 约占胆汁酸成分的3 % ,该含量随用药剂量的增加而增加,在剂量为22～25 mgPkg 时达到平台。通常UDCA 是一天两次给药,但与一天一次给药相比,两者在胆汁含量与改善肝脏生化方面并无差异。治疗PSC 的用药剂量尚无统一标准,通常为10～23 mgPkg·d 不等。有人使用20～25mgPkg·d 的剂量进行试验,结果显示生化指标、组织学的纤维化级别与胆管造影表现都显著改善。

2. 皮质激素:一些小样本试验提示激素治疗有效,但尚无大规模的试验报道。2000 年,Mayo 等使用布地奈德9mgPd 的方案,对PSC 患者进行1年治疗,结果未能获得显著的临床疗效,而且在治疗终点患者股骨颈与腰椎的骨量严重减少。另有3项小规模研究显示,于内镜下逆行胰胆管造影( ERCP) 后经鼻胆管引流局部使用皮质激素可能有效,但皇家医院的一项对照试验发现该治疗方法不但无效,而且胆汁内菌落阳性率很高。

3. 免疫抑制剂:Schramm等　 用UDCA 500～700 mgPd 联合泼尼松龙1mgPkg·d 及硫唑嘌呤1～1.5mgPkg·d 治疗15 名PSC患者,其中13 人耐受良好;在随访期间接受肝活检的10人中,6人组织学改善,1 人恶化;所有患者生化指标改善,其中包括了7名对单独使用UDCA 治疗无效的患者。这些结果提示尽管皮质激素对淤胆性肝病的作用仍持观望状态,但UDCA 联合免疫抑制剂治疗可能有效。一项开放性试验报道了甲氨喋呤有望成为治疗PSC 的有效药物,但随后的双盲安慰剂对照试验只显示甲氨喋呤组在生化方面有所改进,而对肝脏组织学与ERCP 影像结果无益。同样,与单用UDCA 相比,联合甲氨喋呤治疗未获得更好的疗效,还会出现间质性肺炎、肝毒性等不良反应。所以甲氨喋呤不适用于PSC 的治疗。另一些药物正处于临床试验起步阶段,包括克拉屈滨(一种抗淋巴细胞的核苷类似物) 、己酮可可碱与依那西普,后二者为TNF2α拮抗剂,但对PSC 都无很好的临床疗效。

4. 抗生素:有人认为PSC 与来源于胃肠道的细菌或其产物有关,因而使用抗生素抑制肠道细菌活性可能是一种治疗方法。一项研究使用甲硝唑联合UDCA ,结果显示至少在生化方面其疗效优于单独使用UDCA。美满霉素正用于临床评估,但有人认为其产生诱生型一氧化氮合酶(一种炎症介质) 的作用强于抗菌作用,不宜用于PSC 的治疗。

5. 抗纤维化药物:甲苯吡啶酮是目前唯一验证的有特异性抗纤维化作用的药物。该药可逆转其他条件下如腹膜透析所导致的纤维化;然而,一项小型的初步研究未显示其对PSC 治疗有效,反而出现了严重的不良反应。秋水仙碱曾被认为在PBC中有抗纤维化作用,但1995 年的一项大规模试验显示,该药对PSC 无效,且在长期研究后发现该药对PBC 的作用尚未肯定。水飞蓟素是一种为广大肝病患者服用的中药,具有抗纤维化与抑制TNF 的双重作用,有望成为PSC 的治疗用药。