甲状腺功能亢进症病因和发病机制

目前公认本病的发生与自身免疫有关，它与慢性淋巴细胞性甲状腺炎和产后甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺病（autoimmunethyroiddiseases，AITD）。按照对自身免疫病的器官特异性和器官非特异性的分类，本病属于器官特异性自身免疫病，它可与1型糖尿病、慢性特发性肾上腺皮质功能减退症、恶性贫血、萎缩性胃炎、特发性血小板减少性紫癫等器官特异性自身免疫病伴发，也可与系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等非器官特异性自身免疫病伴发。GD有显着的遗传倾向，目前发现它与HLA类型有关：白种人与HLA-B8和HLA-DR3 相关；黑种人与HLA-B17相关；中国人与HLA-Bw46、HLA-B5相关。

GD的体液免疫研究较为深入。GD患者的血清中存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体，称为TSH受体抗体（TSHreceptorantibodies，TRAb），也称为TSH结合抑制性免疫球蛋白（TSH-bindinginhibitoryimmunoglobulin，TBII）。TSH受体是G-蛋白偶联受体家族的一种，由744个氨基酸组成，分子量为84KD。该蛋白为一单肽链分子，其结构特征是肽链的7个穿膜肤段在细胞膜内外各形成三个肽段环袢，羧基端位于细胞内，氨基端的 1-418个氨基酸位于细胞外。TSH和TRAb均可以与TSH受体结合，并通过腺苷酸环化酶-CAMP和（或）磷脂酷肌醇-Ca2+信号传导途径产生 TSH的生物学效应，即甲状腺细胞增生、甲状腺激素合成及分泌增加。

TRAb分为三种类型，即TSH受体刺激性抗体（thyroid- stimulatingantibody，TSAb）、TSH刺激阻断性抗体（TSH- stimulatingblockingantibody，TSBAb）和甲状腺生长免疫球蛋白（thyroidgrowthimmunoglobulinhTGI），它们与TSH受体结合的具体部位可能不同。TSAb与TSH受体结合产生类似 TSH的生物效应，是GD的直接致病原因，95%未经治疗的GD患者TSAb阳性，母体的TSAb也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生甲状腺功能亢进。TSBAb与TSH受体结合则阻断TSH与受体的结合，抑制甲状腺增生和甲状腺激素产生。GD患者可有刺激性和阻断性两种抗体并存，其甲状腺功能的结果取决于何种抗体占优势，临床上GD患者自发性发生甲状腺功能减退与血清TSBAb的出现相关。TGI与甲状腺TSH受体结合，其生物学效应与TSAb不同，它仅剌激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能亢进。除TRAb外，50%～90%的GD患者也存在其它针对甲状腺的自身抗体，如甲状腺功能氧化物酶抗体（thyroperoxidaseantibodies，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibodies，TgAb）。GD患者存在TPOAb和TgAb进一步支持本病的自身免疫病因学说，临床观察发现存在高滴度TPOAb和TgAb的患者在治疗中易于发生甲状腺功能减退。此外，最近又发现GD患者血清中存在针对纳碘转运蛋白（sodiumiodidesymporter，NIS）的自身抗体，其病理生理作用尚不清楚。

GD的细胞免疫研究近年来进展很快。辅助性T细胞（Th）根据其分泌细胞因子的不同的不同，分类为I型辅助性T细胞（Th1）和T型辅助性T细胞（Th2），Th1细胞导致细胞免疫反应，Th2细胞导致体液免疫反应。一种观点认为GD是Th2型疾病，即由抗体介导的免度反应致病；但是来自Graves眼病眶后组织的T细胞却主要产生白介素-2（IL-2）、干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），属于Th1型疾病，即由细胞免疫损伤致病。

Graves眼病（Gravesophthalmopathy，GO）患者血循环内存在针对眶后成纤维细胞的自身抗体（抗分子量23000蛋白抗体）和针对眼外肌的自身抗体（抗分子量64000蛋白抗体），但是这两种抗体都只能作为疾病活动的标志，没有直接致病作用的证据。GD与GO的临床相关性促使学者们寻找两个器官的共同抗原。已经发现GO的眶后脂肪组织内存在合成TSH受体细胞外肤链的mRNA；体外实验证实前脂肪细胞能够被剌激转化为表达TSH受体的脂肪细胞，后者成为GO的自身抗原，也是GD和GO的共同抗原。

GD免疫系统功能异常的发生机制尚不清楚，尚无公认的GD动物模型。目前有下述学说：免疫耐受系统障碍：胸腺或外周环节清除自反应T细胞的功能丧失，导致这类自反应的T细胞攻击甲状腺组织。甲状腺细胞表面免疫相关性蛋白（如HLA-DR、B7、ICAM-l等）的异常表达，使其成为抗原递呈细胞（antigenpresentingcells，APO），诱发和加重针对甲状腺的自身免疫反应。由遗传背景决定的特异性抑制性T细胞功能的缺陷，导致辅助性T细胞和B细胞功能增强。

环境因素可能参与了GD的发生，如细菌感染、性激素、应激和铿剂等都对本病的发生和发展有重要影响。耶尔森肠杆菌（Yersimaenterocolitica）与GD的关系受到关注，该菌因具有与TSH受体相类似的蛋白序列而可能成为共同抗原，针对它的抗体与TSH受体有交叉反应，但是目前尚无足够的临床和实验证据说明耶尔森肠杆菌可引起GD。